彭巍   蒋益兰^*  邓湘生  高文辉 

（湖南省中医药研究院附属医院 湖南 长沙 410006）

【摘要】目的：研究中医药联合TACE方案对中晚期原发性肝癌患者的临床疗效及安全性。方法：采用非随机同期对照研究方法，将96例中晚期原发性肝癌患者分为综合治疗组、中医药组、TACE组，每组32例，中医药组予中医药综合方案治疗；包括中药汤剂、口服中成药、中药注射液和中医外治等的综合治疗，直至观察结束；TACE组予肝动脉灌注化疗栓塞（TACE），每4-6周1疗程，共完成2-3疗程；综合治疗组采用中医药综合治疗联合TACE治疗。观察三组患者治疗前后临床症状评分、中医证候疗效、KPS评分、实体瘤疗效、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、不良反应等情况。结果：三组患者临床症状积分较治疗前均有改善（P＜0.01）,组间比较，综合治疗组症状改善优于中医药组、TACE组（P＜0.05），中医药组优于TACE组（P＜0.05）；三组证候疗效比较，综合治疗组优于TACE组(P＜0.01)，优于中医药组(P＞0.05)，中医药组优于TACE组（P＜0.05）；三组实体瘤疗效比较，综合治疗组优于中医药组(P＜0.05)，综合治疗组优于TACE组，TACE组优于中医药组，但差异均无统计学意义(P＞0.05)；三组生活质量比较，综合治疗组KPS评分优于TACE组(P＜0.05)，综合治疗组优于中医药组，中医药组优于TACE组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；三组中位PFS、中位OS比较，综合治疗组中位PFS为8.31月，中医药组中位PFS为4.72月，TACE组中位PFS为5.69月，综合治疗组明显优于中医药组、TACE组(P＜0.05)，TACE组中位PFS优于中医药组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；综合治疗组中位OS为17.78月，中医药组中位OS为10.81月，TACE组中位OS为11.94月，三组间中位OS比较，综合治疗组明显优于中医药组、TACE组(P＜0.05)，TACE组中位OS优于中医药组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；三组不良反应比较，中医药组未见明显不良反应，综合治疗组明显低于TACE组(P＜0.01)。

结论：中医药综合治疗方案联合TACE可有效改善中晚期原发性肝癌患者临床症状，稳定瘤体，降低不良反应，提高患者生活质量，在一定程度上延长生存期，是原发性中晚期肝癌安全有效的综合治疗手段。

【关键词】综合治疗；中医药；肝动脉灌注化疗栓塞；中晚期原发性肝癌

Clinical Observation of Comprehensive treatment of traditional Chinese Medicine with transcatheter arterial chemoembolization

In the advanced primary hepatic carcinoma patients

Pengwei  Jiang yilan*  Deng xiangsheng  Gao wenhui 

（The Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine, Changsha, Hunan 410006, China ）  

【Abstract】Objective: This experiment is designed to study the clinical efficacy and safety of traditional Chinese medicine combined with TACE in the treatment of patients with advanced primary hepatic carcinoma. Methods:A non randomized concurrent control study method was applied to 96 patients with advanced primary hepatic carcinoma. Patients were divided into comprehensive treatment group, Chinese medicine group, TACE group (32 cases in each group); Chinese medicine group received comprehensive treatment of TCM medicine treatment; including Decoction of traditional Chinese medicine, oral medicine, Chinese medicine injection therapy, external therapy of traditional Chinese medicine etc. TACE group was treated with transcatheter hepatic arterial chemoembolization (TACE) every 4-6 weeks and was given a total of 2-3 treatment. Comprehensive treatment group was combining treatment of traditional Chinese medicine combined with TACE treatment. Observe three groups of patients before and after treatment of clinical symptoms, TCM syndrome curative effect, curative effect, KPS score, tumor progression free survival (PFS) and overall survival (OS)survival rate, adverse reactions. Results:Three groups of patients with clinical symptom score before treatment were improved (P < 0.01), comparison between groups, the combined treatment group were improved than traditional Chinese medicine group and TACE group (P < 0.05), traditional Chinese medicine group were improved than TACE group (P < 0.05).Comparison of curative effect of syndromes of three groups, treatment group was better than TACE group (P < 0.01), better than traditional Chinese medicine group (P > 0.05);traditional Chinese medicine group was better than TACE group (P < 0.05). Comparison of curative effect of three solid tumor group, comprehensive treatment group is better than the traditional Chinese medicine group (P < 0.05), treatment group was better than TACE group, TACE group was better than traditional Chinese medicine group, but the difference was not statistically significant (P > 0.05).Compare the quality of life of the three groups, the combined treatment group KPS score was better than that of TACE group (P < 0.05); the comprehensive treatment group was better than the traditional Chinese medicine group,  traditional Chinese medicine group was better than TACE group, but the difference was not statistically significant (P > 0.05). The three group median PFS and median OS, the median PFS of comprehensive therapy group was 8.31 months, the median PFS of Chinese medicine group was 4.72 months ,the median PFS of TACE group was 5.69 months, comprehensive treatment group was significantly better than Chinese medicine group and TACE group (P < 0.05),TACE group was better than traditional Chinese medicine group, but the difference was not statistically significant (P > 0.05).The median OS of comprehensive treatment group was 17.78 months , the median OS of Chinese medicine group was 10.81 months ,the median OS of TACE group was 11.94 months, median OS comparison between the three groups, treatment group was significantly better than the traditional Chinese medicine group and TACE group (P < 0.05).Adverse reactions of three groups, Chinese medicine group had no adverse reaction, the comprehensive treatment group was higher than that of group TACE (P < 0.01). Conclusion:comprehensive treatment of traditional Chinese medicine combined with TACE can effectively improve the advanced primary hepatic carcinoma patients with clinical symptoms, stabilize the tumor, reduce adverse reaction, improve the quality of life of patients, to a certain extent, prolong the survival time of advanced primary liver carcinoma is a safe and effective comprehensive treatment.

【key words】Comprehensive treatment; Chinese medicine; transcatheter arterial chemoembolization；advanced primary hepatic carcinoma

    原发性肝癌（primary hepatic carcinoma）是一种来源于肝细胞的原发性恶性疾病，据2015年癌症数据统计报告显示，我国肝癌年发病人数为46.6万人，居恶性肿瘤的第4位，而死亡人数为42.2万人，居恶性肿瘤死亡的第3位^[1-2]。肝动脉灌注化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前公认的治疗中晚期原发性肝癌的重要治疗手段之一。然而，TACE治疗后患者常有发热、恶心呕吐、肝区胀痛等一系列不良反应，且有并发症多、远期生存有限等缺陷。中医药治疗肝癌是我国的一大特色，是原发性肝癌综合治疗中不可缺少治疗手段之一，近年来我们探索运用中医综合治疗方案联合TACE治疗原发性肝癌，现报告如下。

1.资料与方法

1.1纳入标准

   （1）诊断标准：所有入组患者西医诊断标准均参照中华人民共和国卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范( 2011 版) 》的病理诊断或临床诊断^[3]；（2）分期标准：采用BCLC分期标准，纳入中、晚期患者；（3）肝功能采用Child-Pugh分级：Child-Pugh A、B级患者；（4）年龄在18～70岁；（5）卡氏评分（KPS）≥60分；（6）预计生存期在≥3个月以上；（7）各项检查指标符合肝脏TACE相应治疗适应证，无TACE禁忌症；（8）自愿加入本研究并签署知情同意书。

1.2排除标准

   （1）年龄在18岁以下或70岁以上；（2）弥漫型肝癌，或门静脉主干癌栓、下腔静脉癌栓或远处转移者；（3）BCLC分期为极早期、早期、终末期患者；（4）合并严重的肝功能损害，属于Child-Pugh C级，或有严重黄疸腹水、感染者；（5）合并严重的心脑血管疾病、肾功能障碍、严重的血液系统或凝血机能严重减退，且无法纠正；（6）合并精神系统疾病；（7）药物过敏者；（8）癌灶占全肝比例70%或以上者；（9）急性感染或慢性感染急性期；（10）妊娠或哺乳期妇女。  

1.3一般资料

选择2012年6月-2013年12月在湖南省中医药研究院附属医院的门诊及住院患者96例，全部根据患者病史、症状、体征，经B超、CT、MRI、肝动脉造影等检查与血清AFP测定，或肝穿刺活检、术后病理学检查确诊为原发性肝癌。其中，男71例，女25例，分为综合治疗组、中医药组、TACE组3组。其中，综合治疗组32例，男22例，女10例，年龄27-69岁，平均年龄为49.78±10.18，B期病例14例，C期病例18例；单纯中医药组32例，男24例，女8例，年龄32-70岁，平均年龄为51.28±9.48，B期病例13例，C期病例19例；TACE组32例，男25例，女7例，年龄28-69岁，平均年龄为49.50±10.70，B期病例15例，C期病例17例。两组患者年龄、性别、BCLC分期、Child-Pugh分级、KPS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1：

表1 三组患者一般资料比较

1.4治疗方案

采用非随机同期对照研究的方法，无TACE指征或不愿行TACE治疗，愿意长期进行中药治疗者纳入单纯中医药组；有TACE指征并愿意行TACE治疗者为TACE组，综合治疗组采取中医药治疗方案联合TACE治疗。中医药组患者按照肝癌中医治疗方案进行治疗（包括中药汤剂、口服中成药、中药注射剂、中医外治等运用）。中药汤剂：（1）肝瘀脾虚证：选用肝复方加减：黄芪20g、党参10g、白术10g、茯苓10g、香附10g、柴胡10g、陈皮10g、桃仁10g、莪术10g、鳖甲(先煎)10g、牡蛎(先煎) 30g、蚤休15g、半枝莲30g、白花蛇舌草30g、甘草5g；（2）脾虚湿困证：选用四君子汤合五皮饮加减：黄芪30g、党参10g、白术10g  茯苓皮30g、香附10g、枳壳 10g、陈皮15g、大腹皮15g、冬瓜皮30g、龙葵30g、  桃仁10g 、莪术10g、鳖甲(先煎)10g、半枝莲30g、白花蛇舌草30g、赤芍30g  甘草5g；（3）湿热毒结证：选用茵陈蒿汤加减：茵陈15g、栀子10g、大黄10g  赤芍30g、炮山甲（先煎）10g、猪苓15g、茯苓10g、薏苡仁15g、大腹皮15g、厚朴10g、陈皮15g、龙葵30g、半枝莲30g、白花蛇舌草30g、甘草5g；（4）肝肾阴虚证：选用一贯煎加减：生地20g、沙参15g、当归10g、枸杞子15g、女贞子20g、菟丝子10g、川楝子10g、黄芪30g、党参10g、白术30g、茯苓10g、赤芍15g、鳖甲(先煎)10g、半枝莲30g、白花蛇舌草30g、甘草5g；每日1剂，分两次口服，每月1疗程，观察3疗程（疗程结束可继续服用，每月15至20剂，直至研究结束）。口服中成药：在辨证汤剂和中药注射剂的同时，选用：院内制剂肝喜片（湘药制字：Z20080761，0.3g/粒，100粒/瓶），10粒/次，tid，或厦门中药厂八宝丹胶囊（国药准字：Z10940006，0.3g/粒，12粒/盒），2粒/次，bid，14天1疗程，每月1疗程，共3疗程；中药注射剂：在辨证汤剂和口服中成药的同时，选用长白山康艾注射液（国药准字Z20026868，10ml/支），取20-40ml溶于5%葡萄糖注射液250ml，ivgtt，qd，或山西振东复方苦参注射液（国药准字Z14021230，2ml/支），每次12-20ml溶于生理盐水250ml，ivgtt，qd，14天1疗程，每月1疗程，完成3疗程；并根据患者情况采用中医外治（如三王止痛膏药外敷、敷贴、中药热灌注）、针灸等。TACE组采用肝动脉灌注化疗栓塞,化疗方案采用顺铂（国药准字H20023460）50-60mg+吡柔比星（国药准字H10930105）40-60mg，并以超液化碘化油10-30ml混悬液栓塞肿瘤血管，不再接受系统的中医药治疗，每4-6周1疗程，共完成2-3疗程。综合治疗组采用中医药综合治疗联合TACE治疗。

1.5疗效标准

1.5.1中医证候疗效评价标准

治疗前后症状的评分参照《中药新药临床研究指导原则》^［4］中的原发性肝癌篇，观察症状包括肝区疼痛、纳差、乏力、腹胀、发热、恶心呕吐等症状，按症状轻重分为无（0分）、轻（1分）、中（2分）、重（3分）。疗效标准：显著改善：治疗后临床证候总积分值比治疗前下降≥70%；部分改善：治疗后临床证候总积分值比治疗前下降30%≤积分比＜70%；无效：治疗后临床证候总积分值比治疗前下降＜30%甚至增加。总有效率=显著改善+部分改善。

1.5.2实体瘤疗效评价标准

依据改良的RECIST实体瘤疗效评价标准，CR ：所有目标病灶消失，至少维持4周；PR ：基线病灶长径总和缩小≥30%，至少维持4周；SD ：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD；PD ：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。计算疾病控制率（disease control rate，DCR=CR+PR+SD）。

1.5.3生活质量评定标准  

按照WHO指定的 Karnofsky 功能状态评分标准为指标判定。提高：治疗后－治疗前≥10分；降低：治疗前－治疗后≥10分；稳定：治疗前后分值变化＜10分，改善率=提高+稳定。

1.5.4 无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）  

PFS为从入组开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（任何原因）死亡之间的时间；OS为入组治疗时间至死亡、失访或随访结束时间；从2012年6月1日入组的病例开始观察，观察截止日期为2016年3月 31日或出现终点事件。

1.5.5不良反应评估

采用WHO制定的抗肿瘤药物毒副反应分度标准进行评估，主要观察指标为肝功能损害、骨髓抑制、胃肠道反应等情况。（孙燕.内科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2001：994.）

1.6随访及截尾标准

    全部病例自治疗日起追踪随访2年，治疗观察期间每4周随访一次，治疗观察期结束后每3月随访1次，以复诊为主，结合电话随访，随访项目包括详细病史、体格检查、KPS评分、肝功能Child-pugh评分以及腹部增强CT扫描，截止日期为2016年3月31日。截尾标准：截止本研究最终随访日期无复发转移，无死亡患者；由于其他原因死亡患者；失访患者。

1.7统计学方法

     所有数据采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，计量资料以均数和标准差（

±s）表示，采用Kruskal-Wallis检验；计数资料采用χ²检验；等级资料采用Wilcoxon秩和检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，用log rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1临床症状改善情况

三组患者治疗后临床症状评分较治疗前均有明显降低，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；组间比较，综合治疗组症状改善优于中医药组、TACE组，差异有统计学意义（P＜0.05），中医药组优于TACE组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 三组患者临床症状评分情况（

±s ,分）

注：与治疗前比较，^*P＜0.01；与中医药组、TACE组比较，^#P＜0.05；与TACE组比较，^▲P＜0.05。

2.2中医证候疗效

综合治疗组显效8例，有效19例，无效5例；中医药组显效6例，有效18例，无效8例；TACE组显效5例，有效9例，无效18例；三组证候疗效比较，综合治疗组优于TACE组，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，优于中医药组，但差异无统计学意义(P＞0.05)；中医药组优于TACE组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 三组患者中医证候疗效比较（%）

注：与TACE组比较，^#P＜0.05；与TACE组比较，^*P＜0.01。

2.3实体瘤疗效

综合治疗组CR 0例，PR12例，SD16例，疾病控制率为87.5%；中医药组CR 0例，PR1例，SD19例，疾病控制率为62.5%；TACE组CR 0例，PR8例，SD15例，疾病控制率为71.9%；三组实体瘤疗效比较，综合治疗组优于中医药组，差异有统计学意义(P＜0.05)；综合治疗组优于TACE组，TACE组优于中医药组，但差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 三组患者瘤体比较

注：与中医药组比较，^#P＜0.05。

2.4生活质量

综合治疗组KPS评分提高15例，稳定13例，降低4例，改善率为87.5%；中医药组KPS评分提高10例，稳定13例，降低9例，改善率为71.9%；TACE组KPS评分提高7例，稳定11例，降低14例，改善率为56.3%；三组生活质量均有改善，综合治疗组优于TACE组，差异有统计学意义(P＜0.05)；综合治疗组优于中医药组，中医药组优于TACE组，但差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。 

表5 三组患者KPS评分比较

注：与TACE组比较，^#P＜0.05。

2.5无进展生存期、总生存期

综合治疗组中位PFS为8.31月，中医药组中位PFS为4.72月，TACE组中位PFS为5.69月，三组间中位PFS比较，综合治疗组明显优于中医药组、TACE组，差异有统计学意义(P＜0.05)，TACE组中位PFS优于中医药组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

综合治疗组中位OS为17.78月，中医药组中位OS为10.81月，TACE组中位OS为11.94月，三组间中位OS比较，综合治疗组明显优于中医药组、TACE组，差异有统计学意义(P＜0.05)，TACE组中位OS优于中医药组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 三组患者无进展生存期、总生存期、生存率比较

注：与中医药组、TACE组比较，^#P＜0.05。

2.6不良反应评估

研究过程中的主要不良反应主要为肝动脉化疗栓塞所致，中医药组未见明显肝损害、骨髓抑制、胃肠道反应等；综合治疗组肝损害9例，骨髓抑制7例，胃肠道反应10例；TACE组肝损害27例，骨髓抑制19例，胃肠道反应21例；组间不良反应比较，综合治疗组明显优于TACE组，差异具有统计学意义(P＜0.01)。见表7：

表7 三组患者不良反应比较

注：与TACE组比较，^*P＜0.01。

3.讨论

原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其起病隐匿，恶性程度高，病情进展快，属于中医学“癥瘕”、“臌胀”、“黄疸”、“胁痛”、“肝积”等范畴，其病位在肝，与胆、脾胃关系密切，发病主要与正气亏虚、邪毒内侵、七情内伤、饮食劳倦，致脏腑气血亏虚，气滞、血瘀、湿热、痰毒等互结于肝脏所致^[5-6]。中医治疗肝癌，以整体观念为指导，调整脏腑功能，纠正气血阴阳失衡状态，达到扶正祛邪的目的。

手术切除是原发性肝癌的首选治疗方式，但是80%的患者发现时已处于中晚期或肝功能严重受损，无法接受手术治疗^[7]。TACE是治疗中晚期肝癌的重要手段之一，具有一定疗效，但化疗药物毒副反应较大，使TACE的临床运用受到了限制^[8]。国内外诸多研究均表明，中医药治疗，特别是目前推崇的中医药综合治疗联合TACE可有效降低TACE带来的毒副作用，提高患者生存质量，延长生存期，是原发性肝癌中晚期综合治疗的有效手段。如乔喜婷等^[9]运用大柴胡汤治疗原发性肝癌TACE术后综合征40例，结果表明其可明显降低TACE术后中医证候积分和发热、恶心呕吐、便秘、肝区疼痛等TACE术后综合征症状程度和持续时间，降低血清AFP含量，提高KPS评分，改善患者生活质量。

    我科作为国家临床重点专科，通过文献调研、流行病学调查、专家咨询、临床方案验证等，对优势病种原发性肝癌的中医证治规律进行了数十年的研究，并在国家中医药管理局重点肿瘤专科协作组中不断完善，形成了一套较为完整的原发性肝癌中医诊疗方案。本研究将肝癌中医诊疗方案在临床系统观察，联合TACE治疗中晚期原发性肝癌，并与单纯TACE和单纯中医药治疗对比，显示中医药综合治疗方法联合TACE治疗中晚期原发性肝癌，在改善中晚期原发性肝癌患者临床症状，稳定瘤体，降低不良反应，提高患者生活质量，延长生存期上具有明显优势，是原发性中晚期肝癌安全有效的综合治疗手段，值得临床推广应用。

参考文献：

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